一项新研究发现了一种与帕金森病长期相关的所谓病理蛋白，它可以触发细胞增加蛋白质合成，这一事件最终会杀死在这种神经退行性疾病中死亡的脑细胞子集。进行这项研究的约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员表示，这些发现为治疗帕金森病提供了潜在的新靶点，帕金森病影响着大约 1% 的美国 60 岁以上人口 并且无法治愈。

研究结果于 11 月 29 日发表在 科学转化医学上。“帕金森病对患者的生活质量有重大影响，但也研究负责人、约翰·霍普金斯大学医学院神经病学系教授兼细胞工程研究所所长 Ted M. Dawson 博士说道。 “我们希望这样的研究能够提供机械的、基于分子的疗法，实际上可以减缓或阻止帕金森病的进展。”

帕金森病的症状，包括随着时间的推移而恶化的各种运动和认知缺陷，是由产生化学信使多巴胺的神经元死亡引起的。目前使用左旋多巴等药物的治疗主要集中于补充这些多巴胺能神经元死亡时损失的多巴胺。

在过去的二十年里，研究人员将这些细胞的死亡与α-突触核蛋白的病理形式的存在联系起来，α-突触核蛋白是一种在脑组织中含量丰富的正常蛋白质。然而，病理性 α-突触核蛋白如何导致多巴胺能神经元死亡尚不清楚。为了确定其作用，道森和他的同事使用邻近标记结合质谱法来识别可能与小鼠和实验室中的病理性 α-突触核蛋白相互作用的蛋白质帕金森氏症神经元的细胞模型。

他们鉴定了 100 种在这两个模型之间重叠的蛋白质。当研究人员按功能对蛋白质进行分组时，他们发现大多数蛋白质在核糖核酸(RNA)加工和翻译起始中发挥作用，这是细胞制造新蛋白质的关键过程。

已知其中几种蛋白质可与哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 协同作用，雷帕霉素靶点在调节蛋白质产生和分解蛋白质方面具有双重作用。

对经过基因改造的小鼠进行的实验表明，它确实通过激活 mTOR 来导致细胞增加蛋白质合成。

研究人员表示，当病理性 α-突触核蛋白与另一种蛋白质结节性硬化症复合体 2 (TSC2) 结合，阻止其与另一种蛋白质 TSC1 连接时，就会触发这一过程，从而控制 mTOR。

用雷帕霉素(一种针对 mTOR 的药物)治疗基因工程小鼠，不仅可以防止患有帕金森病等疾病的小鼠产生过多的蛋白质，还可以缓解帕金森病的一些缓慢、停顿的动作和握力薄弱的症状。人们。

道森说，目前还不清楚蛋白质产量增加如何损害多巴胺能神经元——这些蛋白质可能会堵塞关键的细胞通路，或者过量产生的特定蛋白质可能对细胞有害。他和他的同事计划在未来的研究中调查这个问题。

与此同时，他说，研究结果指出了治疗帕金森病的新目标。例如，研究人员可能会开发类似于雷帕霉素的药物(目前用作抗排斥和抗癌药物)，但专门在大脑中发挥作用，以拯救多巴胺能神经元，从而使患者免受不必要的全身副作用。或者，有可能以 TSC2 为目标来产生类似的效果。

其他对这项研究做出贡献的约翰·霍普金斯大学研究人员包括 Mohammed Repon Khan、Xiling Yin、Sung-Ung Kang、Jaba Mitra、Hu Wang、Taekyung Ryu、Saurav Brahmachari、Senthilkumar Karuppagounder、Yasuyoshi Kimura、Aanishaa Jhaldiyal、Hyun Hee Kim、Hao Gu、陈榕、哈维尔·雷丁-奥乔亚、胡安·特隆科索、陈贤娜、Taekjip Ha 和瓦琳娜·道森。

这项研究由 JPB 基金会和 Bumpus 基金会资助。