一项新研究揭示了癌细胞如何应对复制应激与牛磺酸上调基因 1 (TUG1) 的作用之间的重要联系。通过用药物靶向 TUG1，研究人员能够控制小鼠脑肿瘤的生长，这提出了一种对抗侵袭性脑肿瘤(如胶质母细胞瘤)的潜在策略。

“这些发现有可能转化为治疗应用，因为 TUG1 在胶质母细胞瘤中高度表达，”首席研究员 Yutaka Suzuki 教授说。“在这项研究中，我们成功开发了一种名为 TUG1-DDS 的治疗药物，它选择性地靶向 TUG1。它显着抑制肿瘤生长并提高生存率，特别是与替莫唑胺标准治疗联合使用时。因此，它是治疗胶质母细胞瘤的潜在有效治疗剂。”

为了了解 TUG1 如何可能治疗最危险的脑癌，重要的是要了解癌症如何改变宿主细胞的正常过程来创造有利于癌细胞生长的环境。甚至重要的细胞过程，例如复制，也被用来为癌症带来优势。

当细胞分裂时，它会复制其 DNA，因此两个细胞都拥有完整的遗传信息。双链 DNA 解开并分离成两条单链，每条单链都作为模板，通过与 RNA 结合创建两个相同的拷贝。称为 R 环的 DNA:RNA 混合结构有助于解开 DNA 并在解开时使其稳定。

为了改善癌细胞的生存条件，侵袭性细胞会阻碍 DNA 复制的自然过程。细胞诱导复制应激 (RS)，导致 DNA 链断裂和不配对的 DNA 单链增加。结果是基因组不稳定，有利于肿瘤生长。

癌细胞有一种棘手的平衡行为，因为活性增加可能会适得其反。RS 和 R 环积累也会导致癌细胞死亡。为了调节基因组，癌细胞转向长非编码 RNA (lncRNA)，这使它们能够修复自身的 DNA 损伤并去除不需要的 R 环。

在名古屋大学医学研究生院 Yutaka Kondo 和 Miho Suzuki 领导的一项新研究中，研究人员确定了 lncRNA TUG1 的作用。他们发现 TUG1 与两种蛋白质 DHX9 和 RPA32 一起抑制潜在有害的 R 环。总而言之，TUG1-RPA-DHX9 相互作用是调节已知易受 DNA 损伤和突变影响的区域中 R 环的不可或缺的机制。他们的研究结果发表在《自然通讯》上。

Kondo 和 Suzuki 还发现 TUG1 在 RS 反应下迅速上调。当他们减少癌细胞中 TUG1 的表达时，他们发现严重的 DNA 损伤和细胞死亡。Suzuki 博士说：“看到 TUG1 表达因复制压力而迅速增加，真是令人兴奋。” 她继续说道：“通常情况下，蛋白质需要几个小时或更长时间才能响应刺激而增加，但 RNA 可以快速合成。TUG1 是一种 RNA 分子，它会因复制压力而立即增加，这表明有必要对危急情况做出快速反应。”

这些发现为开发其他癌症的治疗方法带来了希望。正如 Kondo 博士所解释的那样：“TUG1 抑制剂也被发现对其他类型的癌症有效，例如胰腺癌和卵巢癌。因此，我们的新疗法 TUG1-DDS 也可能对表达 TUG1 的其他癌症类型有效。”