患有双侧肾母细胞瘤的儿童的每个肾脏都有一个肿瘤，这种情况强烈表明存在导致该疾病的潜在遗传或表观遗传倾向。 圣路易斯的科学家们圣裘德儿童研究医院收集了大量双侧肾母细胞瘤样本并进行分析，以全面评估哪些因素会导致易感性。这项工作对于为患者家属提供咨询、指导治疗决策以及为未来临床试验的设计提供参考具有重要意义。该研究今天发表在《自然通讯》上。

双侧器官都有肿瘤使得治疗双侧肾母细胞瘤变得更加复杂。当肾母细胞瘤仅发生在一个肾脏时，外科医生可以切除整个器官。但对于双侧肾母细胞瘤，切除双肾就会消除肾功能。相反，患者首先需要化疗来尽可能缩小肿瘤，然后进行器官保留手术以在不切除整个肾脏的情况下切除肿瘤。

“我们在圣裘德医院看到很多患有双侧肾母细胞瘤的患者，他们提供这些器官保留手术，这样患者就不会依赖透析并需要进行肾脏移植，”共同通讯作者 。 “这意味着我们也有独特的特权能够获得患者组织样本，使我们能够进行这项研究，以确定不同易感模式的相对频率。” 外科，医学博士，圣裘德安德鲁·墨菲

研究人员从圣裘德以及儿童肿瘤小组研究 AREN18B5-Q 接受治疗的患者中收集了一组双侧肾母细胞瘤样本。该队列是报道的最大的双侧肾母细胞瘤队列，研究人员能够进行全外显子组、全基因组、RNA 测序和 DNA 甲基化分析，以揭示与易感性相关的因素。

遗传和表观遗传因素驱动肾母细胞瘤易感性。

通过分析，研究人员确定了使患者易患双侧肾母细胞瘤的主要基因组事件。其中包括可在血液样本中检测到的合子前种系(遗传)变异，例如 WT1、NYNRIN、TRIM28 和 BRCA 相关基因。

研究人员还发现了导致易感性的表观遗传机制。他们发现 11p15.5 H19/ICR1 的合子后(在早期胚胎中形成)高甲基化使患者易患双侧肾母细胞瘤。 DNA 甲基化是一个基本的生物过程，其中甲基基团被添加到 DNA 的胞嘧啶残基上。该过程指导如何调节基因表达的说明。在这种情况下，遗传自母亲的染色体 11p15.5 副本上的异常高甲基化导致基因表达增加。在双侧肾母细胞瘤中，这种现象(也称为 11p15.5 印记丢失)导致 IGF2 表达增加，IGF2 是先前与易感性有关的主要基因之一。

研究人员还在双侧肾母细胞瘤患者的血液中发现了 11p15.5 高甲基化的证据，而不仅仅是在肿瘤或未患病的肾脏中。这种高甲基化特征的水平高于单侧肾母细胞瘤或健康个体。

“意识到来自同一患者的一对双侧肿瘤几乎没有体细胞突变，我们怀疑基因组通过多种方式使患者倾向于发展双侧肾母细胞瘤，但有必要推动研究全面推进确定它们在一大群人中的频率和相互作用，”共同通讯作者Xiang Chen，博士，圣犹达计算生物学系。 “我们需要通过整合分析来研究种系和合子后因素，现在我们已经彻底描述了诱发事件的特征。”

诱发因素的“马赛克”

肾母细胞瘤是儿童最常见的肾癌，但只有 5-7% 的肾母细胞瘤患者被诊断为双侧肾母细胞瘤。双侧肾母细胞瘤患者诊断时较年轻，并且通常有称为肾源性残留(未分化胚胎肾细胞簇)的前体病变。

几十年来，研究人员怀疑双侧肾母细胞瘤的发生可能是由于合子前和合子后基因组效应的聚合：两种(或更多)基因打击共同形成了各种驱动易感性的效应。圣裘德团队的工作为嵌合体的概念提供了支持，即这些易感遗传或表观遗传异常存在于体内的一些细胞(但不是全部)中。基于这一新的认识，研究人员已经在探索如何将这些发现纳入下一个维尔姆斯肿瘤合作组临床试验的设计中。

墨菲说：“我们希望一旦这些数据确定，这些发现将成为治疗反应或预后的前瞻性生物标志物，并可以纳入下一代临床试验。”