新研究确定了 1 型强直性肌营养不良症 (DM1) 中肌肉功能障碍背后的特定生物学机制，并进一步表明钙通道阻滞剂可以逆转该疾病动物模型中的这些症状。研究人员相信，这类药物广泛用于治疗多种心血管疾病，有望成为未来 1 型糖尿病的治疗方法。

“我们研究的主要发现是，钙和氯离子通道病联合起来是非常有害的，并且在疾病中发现的肌肉功能损伤中发挥着核心作用，”约翰·卢克博士说，他是波士顿大学的助理教授。罗切斯特医学中心 (URMC) 的药理学、生理学和神经病学系。“我们的研究还表明，常见的临床可用钙通道阻滞剂可能会减轻 DM1 中的肌肉损伤，并且钙通道调节是一种潜在的治疗策略。” Lueck 是该研究的主要作者，该研究发表在《临床研究杂志》上。

有毒RNA破坏肌肉功能

强直性肌营养不良是肌营养不良最常见的形式之一。患有这种疾病的人会出现肌肉无力和长时间的肌肉紧张(肌强直)，导致使用后很难放松肌肉。这种疾病还会影响眼睛、心脏和大脑，最终导致行走、吞咽和呼吸困难。

20 多年前，URMC 神经学家 Charles Thornton 医学博士和其他人发现了遗传缺陷(一种导致 19 号染色体片段上数千次重复代码的“口吃”)如何导致 DM1。这种重复扩增会随着时间的推移而变长，导致异常 RNA 的产生，这些异常 RNA 会在细胞核中积累，并影响许多其他 RNA 的正常加工。桑顿是当前研究的合著者，该研究是卢克和桑顿实验室之间的合作。

这种有毒的 RNA 会特异性破坏肌盲样 (MBNL) 蛋白的功能，该蛋白负责调节转录本的剪接，这对于维持健康的肌肉功能至关重要。除此之外，这些剪接缺陷会损害钙通道和氯通道受体的功能，钙通道和氯通道是肌肉细胞中的门户，有助于将运动神经元的电信号转换为肌肉细胞内的化学信号。具体来说，储存的钙的释放会导致肌肉细胞收缩，这一过程称为兴奋收缩耦合(ECC)，同时降低化学物质的浓度会使细胞去极化并使其放松。

钙通道阻滞剂可以拯救

Lueck 和他的同事对了解这个循环特别感兴趣，因为它有可能解释 DM1 的肌肉功能障碍。第一个挑战是关注疾病对肌肉的影响，并消除有毒 RNA 造成的数十种其他缺陷的“噪音”。“强直性肌营养不良是一种非常复杂的疾病，你可以将其视为许多疾病的集合，”卢克说。为了实现这一目标，研究小组创建了一个小鼠模型，模仿 DM1 中与钙和氯离子通道相关的基因中发现的四种剪接缺陷。这些小鼠表现出严重的肌强直、肌肉无力、活动能力受损、呼吸系统缺陷以及寿命显着缩短。

钙通道参与肌肉功能障碍提供了机会和目标——钙通道阻滞剂广泛用于治疗高血压、心律失常和偏头痛等。当研究小组用维拉帕米(一种用于治疗高血压和胸痛的钙通道阻滞剂)治疗小鼠时，小鼠很快恢复了肌肉功能，并开始与健康的野生型同龄小鼠相似。该研究的第一作者、Lueck 实验室的研究生莉莉·思科 (Lily Cisco) 对这些动物进行了多年的密切观察，从而得出了这一发现。

研究人员很快强调，维拉帕米由于其潜在的心脏副作用，不适用于人类 DM1。“我们认为钙通道是一个新的治疗靶点，如果我们能够正确地瞄准它，从药理学上讲它将改善肌肉功能和健康。我们现在的目标是找到合适且安全的钙通道阻滞剂来完成这项工作，我们相信它的存在。”

其他合著者包括 URMC 的 Matthew Sipple 和 Katherine Edwards。该研究得到了国家普通医学研究所、国家转化科学促进中心、国家神经疾病和中风研究所、国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所以及强直性肌营养不良基金会的资助。